前不久，一(yī)家名為(wèi)賽得康的生物(wù)技術(shù)公司獲得種子輪投資的消息，在醫(yī)藥行(xíng)業媒體來了(le)一(yī)輪“轟炸”。除了(le)創業者之一(yī)賓夕法尼亞大學副教授張洪濤博士作(zuò)為(wèi)知名科普作(zuò)家的感召力，其合夥人(rén)也非常值得關注——Mark Greene教授是腫瘤治療經典靶點（HER2）治療的奠基人(rén)。
是的，這(zhè)個對大多數(shù)中國(guó)人(rén)來說很(hěn)陌生的人(rén)名和(hé)生僻的字母組合，曾經突破乳腺癌治療的瓶頸，給至少(shǎo)20%的患者帶來活下(xià)來的希望。如(rú)今他(tā)的學生、同為(wèi)該領域頂尖學者的張洪濤教授帶着技術(shù)平台歸國(guó)創業，專注于多特異性融合蛋白藥物(wù)研發，讓行(xíng)業對這(zhè)個科學家親自(zì)下(xià)場實現科研成果轉化的明(míng)星團隊充滿期待。
而這(zhè)家公司的落地(dì)實際上(shàng)也預示着全球第四波新藥研發革命浪潮，正在中國(guó)達到新的高度。
兩位科學家在中國(guó)創業影響幾何？“第四波新藥研發革命浪潮”對中國(guó)來說意味着什麽？與之前的浪潮相比，中國(guó)的地(dì)位正在發生什麽樣的變化？在它的影響下(xià)，新藥研發将走向何方？
從(cóng)癌基因到靶向治療
1981年(nián)，Robert Weinberg實驗室發現大鼠的基因“neu”發生突變後會導緻癌症。這(zhè)個癌基因“neu”，就是後來被确認的“HER2基因”。1984年(nián)， Mark Greene 實驗室的研究證實，針對這(zhè)癌基因所編碼蛋白的抗體靶向治療，可(kě)以逆轉腫瘤發展，這(zhè)奠定了(le)HER2/neu靶向治療的基礎。
1998年(nián)，當HER2/neu單克隆抗體赫賽汀獲得美國(guó)FDA批準之後，乳腺癌的治療進入了(le)靶向治療的時(shí)代，這(zhè)也成功開(kāi)啓了(le)單抗藥物(wù)用于實體腫瘤治療的行(xíng)業熱(rè)潮。
美國(guó)癌症協會發布的2022年(nián)乳腺癌調查數(shù)據顯示，過去近30年(nián)的時(shí)間(jiān)裏，美國(guó)乳腺癌總死亡率下(xià)降了(le)43%。結合預防意識的加強，手術(shù)、化療等技術(shù)的提高，乳腺癌對于很(hěn)多人(rén)來說，已經不再是絕症。
在中國(guó)早期患者的10年(nián)生存率也可(kě)以達到90%以上(shàng)。
可(kě)以說，在今天乳腺癌盡管仍然是全球發病率最高的腫瘤，但(dàn)已經不是無藥可(kě)治令人(rén)絕望的代名詞了(le)。
同時(shí)，HER2靶點也展現了(le)巨大的商業價值：目前全球相關藥品的年(nián)收入總和(hé)已超過百億美元；赫賽汀，自(zì)1998年(nián)獲批到2022年(nián)累計銷售收入超過了(le)1000億美元，成了(le)跨國(guó)藥企羅氏拉動業績增長(cháng)的“三駕馬車”之一(yī)。
伴随着HER2這(zhè)一(yī)具有時(shí)代意義的靶點的出現，赫賽汀根本地(dì)改變了(le)乳腺癌患者的命運。然而臨床醫(yī)生很(hěn)快(kuài)發現，早期對赫賽汀敏感的患者中，有一(yī)部分很(hěn)快(kuài)就對該藥産生了(le)耐藥，這(zhè)個比例達到了(le)30%左右。行(xíng)業專家一(yī)直在探索，如(rú)何以更新的藥物(wù)作(zuò)用機制，規避這(zhè)些副作(zuò)用和(hé)耐藥性問(wèn)題，帶來新一(yī)代更加安全、有效的HER2癌症治療。
這(zhè)一(yī)次HER2靶向治療奠基人(rén)和(hé)他(tā)合作(zuò)多年(nián)的學生來到中國(guó)，創立了(le)一(yī)家叫做(zuò)賽得康的生物(wù)技術(shù)公司，帶來的不是抗體，而是一(yī)個AbZed多特異性蛋白平台技術(shù)。
利用該平台技術(shù)所研發的多特異性重組蛋白，正是目前“第四波新藥研發革命浪潮”的創新藥，而針對HER2所建立的AbZed蛋白，已經在小鼠模型上(shàng)驗證了(le)新一(yī)代HER2抗癌藥的優越表現效能(néng)。
當然，AbZed蛋白不僅限于HER2，它擁有像“樂(yuè)高”一(yī)樣的拓展能(néng)力，有希望廣泛地(dì)針對各種癌細胞上(shàng)的特殊蛋白，設計出一(yī)系列的多特異性重組蛋白藥物(wù)，利用新一(yī)代技術(shù)，将新的免疫治療機制精确地(dì)遞送到目前已經成熟和(hé)未來有待開(kāi)發的靶點。賽得康生物(wù)技術(shù)公司的落地(dì)，也表明(míng)第四波新藥研發浪潮的高峰正在湧入中國(guó)。
“玩(wán)抗體”30年(nián)
“從(cóng)最開(kāi)始的HER2靶點被發現，到赫賽汀獲批，我們一(yī)直在想怎麽去做(zuò)一(yī)個更好的二代的抗體。”Mark Greene的學生、創業合夥人(rén)，賽得康CEO張洪濤教授告訴虎嗅。
一(yī)個新靶點被發現、驗證後，往往能(néng)催生一(yī)批創新藥，然而率先上(shàng)市的新藥與後來者相比，往往存在諸多局限性，這(zhè)是以專利保護為(wèi)基礎的藥物(wù)市場的進化規律，既反映了(le)技術(shù)保護與創新突圍之間(jiān)的妥協，也體現了(le)藥物(wù)持續創新的機遇和(hé)商業驅動力。
正是在這(zhè)樣的規律之下(xià)，醫(yī)藥企業受到政策與市場紅(hóng)利的鞭策，前仆後繼地(dì)挑戰Best-in-Class的藥物(wù)突破，也在不斷探索全新的技術(shù)，尋求First-in-Class的創新藥。
1994年(nián)加入Mark Greene實驗室以後，張洪濤也加入到了(le)尋找更好的HER2靶向藥物(wù)的研究中。經過多年(nián)的研究，他(tā)最終聚焦到了(le) AbZed蛋白的中樞模塊。
該結構可(kě)以結合并招募體內(nèi)的天然抗體分子，利用AbZed蛋白上(shàng)的有超強“導航”能(néng)力的模塊，對癌細胞形成靶向殺傷；同時(shí)，AbZed另一(yī)端功能(néng)模塊可(kě)以搭載免疫細胞因子或抗體等功能(néng)結構，可(kě)以将免疫細胞精确遞送到癌症細胞周圍的微(wēi)環境中，突破腫瘤的防護機制；蛋白中間(jiān)人(rén)源化的ZED模塊還可(kě)以通(tōng)過多種機制招募免疫細胞，引入ADCC細胞毒作(zuò)用，進一(yī)步加大對腫瘤的殺傷力，一(yī)套組合拳下(xià)來，實現精準、安全又高效的免疫殺傷。
“當我們意識到這(zhè)一(yī)技術(shù)具有像‘積木’一(yī)樣的模塊更換能(néng)力，有潛力作(zuò)為(wèi)一(yī)個多特異性的藥物(wù)平台，為(wèi)更多的癌症靶點帶來新一(yī)代免疫靶向治療藥，就開(kāi)始萌生了(le)自(zì)己創業的想法。我們希望這(zhè)項有潛力的技術(shù)能(néng)真正地(dì)轉化成藥物(wù)。”張洪濤向虎嗅解釋。
從(cóng)最初的拆解蛋白，到後來尋找“蛋白骨架”的設想，前後經曆了(le)近20年(nián)的研究，直到疫情前夕，他(tā)們終于摸到了(le)時(shí)機成熟的“苗頭”。
2018年(nián)，相關研究結果在腫瘤免疫學期刊ONCOIMMUNOLOGY上(shàng)刊登，這(zhè)篇以張洪濤為(wèi)第一(yī)作(zuò)者、Mark Greene為(wèi)通(tōng)訊作(zuò)者的論文顯示，在非常低(dī)的劑量下(xià)，他(tā)們所做(zuò)的新融合蛋白也表現出了(le)優于抗HER2 /neu單抗的活性。
不同于傳統的藥物(wù)，AbZed“融合蛋白”屬于“多特異性藥物(wù)”，屬于第四波新藥研發革命浪潮。
第四波新藥研發革命浪潮，這(zhè)一(yī)說法是2020年(nián)美國(guó)知名藥企安進公司的全球研究高級副總裁Raymond Deshaies 博士在權威期刊Nature發表的一(yī)篇文章(zhāng)中提出的，其核心就是以複雜(zá)對抗複雜(zá)。
這(zhè)類藥物(wù)的一(yī)個特異性，是對治療靶标的識别，将藥物(wù)所攜帶的治療機制限制在人(rén)體內(nèi)特定的細胞區(qū)域、分子區(qū)域，從(cóng)而帶來特異性更高、更好、更安全的治療效果；其餘的特異性，指的是能(néng)夠結合其他(tā)的效應器，或者激發某種免疫功能(néng)，或者促進蛋白降解，或者引發化療殺傷的效果。
總之，“多特異性”是第四波藥物(wù)革命性浪潮的标志，可(kě)令傳統技術(shù)下(xià)“不可(kě)成藥”的靶點得到開(kāi)發。
在第四波浪潮之前，單抗藥物(wù)是第三波浪潮的主流 。根據第三方數(shù)據平台Umabs-DB統計，從(cóng)1986年(nián)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準第一(yī)個抗體藥以來，到2022年(nián)6月30日，全球已經有162種單抗藥物(wù)上(shàng)市，廣泛用于感染、自(zì)身免疫性疾病、退行(xíng)性疾病和(hé)腫瘤治療等領域。
來自(zì)：第三方機構弗若斯特沙利文（Frost&Sullivan）報告
抗體藥物(wù)颠覆了(le)很(hěn)多疾病的治療，許多曾無藥可(kě)治的疾病正在變成可(kě)控的慢(màn)性病，其中就包括多種曾經談之色變的腫瘤。
然而，這(zhè)些 “吞金(jīn)獸”癌症藥雖然相比以往療法效果已有提高，但(dàn)還遠稱不上(shàng)“神藥”。低(dī)反應率、治療機制或藥物(wù)本身帶來的毒副作(zuò)用、用藥後的耐藥性，複雜(zá)的存儲和(hé)給藥方式，成為(wèi)限制這(zhè)類癌症藥治療效果的難題。
實際上(shàng)，腫瘤等惡性疾病機理複雜(zá)，加之腫瘤自(zì)身的防禦機制，以及疾病對人(rén)體內(nèi)環境的破壞，單一(yī)的藥物(wù)治療機制往往效果有限。
張洪濤和(hé)他(tā)的AbZed平台，正是這(zhè)樣一(yī)個可(kě)以同時(shí)兼顧多項功能(néng)的“瑞士軍刀”，不僅可(kě)以穩定地(dì)結合IgG（虎嗅注：人(rén)體感染後生成的一(yī)種抗體），極大地(dì)提高藥物(wù)在人(rén)體內(nèi)的穩定性和(hé)半衰期，同時(shí)可(kě)以通(tōng)過“彈頭”将搭載的功能(néng)模塊“精确制導”到腫瘤微(wēi)環境中，讓更多的治療機制在腫瘤細胞周圍發生功效。
這(zhè)個平台的特點是延展性特别強。
“靶向的HER2模塊和(hé)後面搭載的功能(néng)模塊都(dōu)是可(kě)以替換的。”從(cóng)産業化的角度，私募基金(jīn)Forcefield Ventures合夥人(rén)馮孝文博士因為(wèi)長(cháng)期關注Greene實驗室等研究機構的動向，他(tā)很(hěn)快(kuài)意識到這(zhè)個研究的前景遠遠不是解決HER2一(yī)個靶點問(wèn)題這(zhè)麽簡單，他(tā)清楚地(dì)看(kàn)到了(le)AbZed模塊化設計的優勢，可(kě)以替換彈頭，也可(kě)以替換彈藥，可(kě)以實現對不同癌症的定制化打擊，有着無限的潛力。馮孝文博士給張洪濤提出了(le)很(hěn)多商業化與開(kāi)發策略上(shàng)的建議(yì)。
經過打磨，他(tā)們最終得到了(le)“AbZed蛋白模塊技術(shù)平台”，前不久獲得了(le)Forcefield Venture、晶泰科技和(hé)Bopu Capital 的種子輪投資，總金(jīn)額數(shù)千萬元。
同時(shí)，賽得康也和(hé)晶泰科技達成了(le)研發合作(zuò)。借助AI藥物(wù)發現平台的進一(yī)步加速，AbZed第一(yī)款針對HER2靶點的多特異性蛋白藥物(wù)，已經在生物(wù)模型中取得驗證，其抗癌活性與耐藥性超越單抗藥物(wù)，目前已獲得臨床前候選藥（PCC），開(kāi)始向臨床實驗推進。
“AbZed是全球唯一(yī)能(néng)夠’搭載’抗體分子的多特異性重組蛋白分子平台。”張洪濤告訴虎嗅。這(zhè)個平台，類似一(yī)種“蛋白骨架”，以“AbZed”為(wèi)鏈接樞紐，兩端可(kě)以鏈接抗體、免疫細胞因子，同時(shí)與體內(nèi)抗體分子結合形成新的複合物(wù)。
他(tā)表示，通(tōng)過與晶泰科技AI抗體藥研發平台的合作(zuò)，平台進一(yī)步優化了(le)AbZed樞紐蛋白，提升了(le)其活性及成藥性。在首個管線獲得驗證的同時(shí)，還将借助AI研發平台的加持，快(kuài)速通(tōng)過模塊替換，為(wèi)HER2之外(wài)的潛力靶點設計融合蛋白，持續開(kāi)發新一(yī)代多特異性蛋白抗癌靶向藥管線。
第四波浪潮成主流
AbZed平台獲得研發進展與VC（創業投資）注資的背後，标志着多特異性藥物(wù)的研發已走向成熟，正在成為(wèi)潮流。
“其實各大公司都(dōu)在做(zuò)。”結構生化專家王年(nián)爽向虎嗅證實，多特異性蛋白藥物(wù)研發近年(nián)來一(yī)直有突破，現在已經成為(wèi)主流方向之一(yī)。
而以其作(zuò)用于多個靶點，聯合體內(nèi)體外(wài)多種活性成分共同“圍剿”腫瘤的機制，這(zhè)種藥物(wù)被寄予厚望，有潛力通(tōng)過與已知藥物(wù)聯用，發揮出“1+1＞3”的威力。
現代制藥業的發展主要(yào)建立在兩次技術(shù)突破上(shàng)。
第一(yī)次，是上(shàng)世紀70年(nián)代的“理性藥物(wù)設計方法”，它改變了(le)以往“觀察+碰運氣”的藥物(wù)發現模式，開(kāi)創了(le)從(cóng)理解治病機理入手，以幹預疾病靶點來篩選、設計藥物(wù)的時(shí)代，也帶來了(le)第二波藥物(wù)研發浪潮；
第二次技術(shù)突破，是1980年(nián)代誕生的重組蛋白技術(shù)，不僅生産出了(le)胰島素，解決了(le)1型糖尿病無藥可(kě)治的問(wèn)題，也讓單克隆抗體藥物(wù)（也就是單抗）、免疫治療成為(wèi)可(kě)能(néng)。在此基礎上(shàng)，新藥研發經曆了(le)三波浪潮，大分子生物(wù)藥陸續上(shàng)市，人(rén)們熟悉的抗體藥、細胞療法、基因療法都(dōu)在其列。
這(zhè)三波浪潮帶來了(le)豐富的藥物(wù)形式與治療機制，逐漸形成了(le)有競争有合作(zuò)的“新藥宇宙”。 同時(shí)，一(yī)些重磅靶點有望以更新的機制再度開(kāi)發，産出療效、毒副作(zuò)用、适用範圍都(dōu)比前一(yī)代更加優越的藥物(wù)産品，一(yī)步步接近“戰勝疾病”的願景。
雖然每一(yī)代技術(shù)帶來全新的機遇，也有無法解決的機理局限。與HER2類似，需要(yào)打破僵局，釋放出更多能(néng)量的藥物(wù)和(hé)靶點還有很(hěn)多。
第四波浪潮所指的多特異性藥物(wù)，與前三次浪潮最大的差異，是“多重治療機制”， 以更豐富的結構實現多重功能(néng)以對抗疾病。目前熱(rè)門的雙特異性抗體藥、抗體與小分子藥偶聯的ADC，CAR-T、人(rén)體內(nèi)的抗體及細胞因子等通(tōng)過“紐扣”蛋白鏈接的分子，都(dōu)是多特異性藥物(wù)的具體表現。
以AbZed為(wèi)代表的多特異性蛋白藥物(wù)，通(tōng)過一(yī)體化的理性設計，達到活性、穩定性、開(kāi)發難度的最優化，标志着第四代技術(shù)真正走向成熟的應用。
而在此之前，第四波浪潮的“初代”技術(shù)發展幾經周折，如(rú)今競争正在趨于白熱(rè)化。
作(zuò)為(wèi)一(yī)種多特異性藥物(wù)， ADC（抗體偶聯小分子藥） 可(kě)以很(hěn)好地(dì)解決藥物(wù)活性的問(wèn)題，但(dàn)也具有合成複雜(zá)、開(kāi)發難度高的缺點。AbZed所代表的多特異性藥物(wù)，因為(wèi)比ADC少(shǎo)了(le)化學合成的步驟，成本和(hé)難度都(dōu)有所減少(shǎo)。
ADC的早期發展并不順利。2000年(nián)輝瑞在美國(guó)推出的Mylotarg，是全球第一(yī)個ADC藥物(wù)，可(kě)惜這(zhè)款藥表現欠佳，10年(nián)後退市了(le)。在此期間(jiān)并沒有其他(tā)ADC藥物(wù)獲批。
與之類似，全球首個雙抗直到2009年(nián)才獲批，因為(wèi)商業化不成功，也在2017年(nián)黯然退市了(le)。直到近年(nián)來才重新紅(hóng)火(huǒ)起來。
目前已上(shàng)市的雙抗藥物(wù)至少(shǎo)有9種、ADC藥物(wù)13種，涉及多家知名跨國(guó)藥企，羅氏、渤健，以及前述Raymond Deshaies 博士所在的安進公司都(dōu)包括在內(nèi)。另據國(guó)泰君安證券統計，全球在研的多特異性藥物(wù)，僅抗體類就有293個，其中絕大部分集中在一(yī)期的雙抗藥物(wù)上(shàng)。
“多特異性藥物(wù)對創新藥開(kāi)發是一(yī)個促進，特别是在技術(shù)上(shàng)有很(hěn)大突破，給創新藥研發的公司也提供了(le)更多的機會，特别是在不改變單個藥物(wù)分子作(zuò)用機制的前提下(xià)，可(kě)以嘗試不同的形式的組合。”邏晟生物(wù)創始人(rén)、CEO董欣博士告訴虎嗅。邏晟生物(wù)也是一(yī)家對雙抗、融合蛋白等複雜(zá)分子藥物(wù)開(kāi)發為(wèi)主要(yào)方向的生物(wù)藥創新公司。
複雜(zá)分子在中國(guó)都(dōu)開(kāi)始卷了(le)
中國(guó)的藥企在多特異性藥物(wù)領域也有成功的表現。
目前已上(shàng)市的15款ADC藥物(wù)中，中國(guó)有1種，來自(zì)榮昌生物(wù)；已經上(shàng)市的9種雙抗藥中，也有中國(guó)康方生物(wù)的産品。
在第一(yī)批産品商業化失敗後，2010年(nián)代ADC和(hé)雙抗都(dōu)陸續迎來大藥。比如(rú)：在雙抗領域，羅氏2017年(nián)推出的針對FIX和(hé)FX靶點的Hemlibra，到2022年(nián)的年(nián)銷售額已經達到了(le)45.19億美元。ADC領域也出現了(le)多款十億美元分子。
這(zhè)更加激發了(le)研發的熱(rè)情，特别是在中國(guó)。從(cóng)國(guó)泰君安證券的研報看(kàn)，中國(guó)公開(kāi)出來的雙抗藥物(wù)就有31條管線，涉及至少(shǎo)17種化合物(wù)。較為(wèi)知名的恒瑞醫(yī)藥、信達生物(wù)等都(dōu)在其中。
在ADC領域，據醫(yī)藥經濟報統計，截至2022年(nián)11月份，中國(guó)國(guó)家藥監局藥品審批中心受理的ADC類藥物(wù)上(shàng)市申請(qǐng)已經達到79款。其中22個藥的靶點為(wèi)HER2，占到總量的26%，其次是TROP2、Claudin18.2。
因為(wèi)選擇更多，過去幾年(nián)中國(guó)ADC也成了(le)跨國(guó)藥企買入的對象，榮昌生物(wù)、科倫藥業、石藥集團都(dōu)有“license-out”的戰績，總交易價格已經推高到了(le)接近百億美元的水平。
當Greene教授、張洪濤帶着新一(yī)代多特異性藥物(wù)技術(shù)來中國(guó)創業之時(shí)，中國(guó)也有藥企布局多特異性抗體。
這(zhè)其中既有傳統藥企轉型而來的上(shàng)市公司百利藥業——根據該公司公開(kāi)消息，他(tā)們的研發平台從(cóng)雙抗一(yī)路延伸到四抗、五抗；也有基石藥業這(zhè)樣的創新藥企，已經擁有了(le)三抗管線；還有李彥宏投資創辦的“制藥新勢力”百圖生科，據百圖生科首席AI科學家宋樂(yuè)介紹，該公司的“免疫機器人(rén)”可(kě)以像樂(yuè)高一(yī)樣挂上(shàng)多種“組件”，在一(yī)定條件下(xià)觸發、發揮特定的功能(néng)，這(zhè)些組件包括但(dàn)是不局限于抗體藥。
當然，多特異性抗體不像PD-1這(zhè)樣的單抗，競争是正面直接的對抗。因為(wèi)多特異性靶點組合、結構、鏈接方式的不同，有更大的發展空間(jiān)，可(kě)以産生更多樣的“全球新”藥，但(dàn)是圍繞相同适應症的競争還是不可(kě)避免。
多位投資人(rén)、創新藥企研發相關負責人(rén)也認為(wèi)，更多産品上(shàng)市後，不排除出現PD-1式內(nèi)卷的可(kě)能(néng)性。
但(dàn)如(rú)果從(cóng)患者的角度來說，新藥研發上(shàng)的“內(nèi)卷”對他(tā)們來說有一(yī)定好處，比如(rú)可(kě)以提供更多更具有針對性的治療選擇，也有望将藥價降到更低(dī)。畢竟在中國(guó)，因為(wèi)醫(yī)保談判，曾經高不可(kě)攀的免疫療法價格降到了(le)不可(kě)思議(yì)的新低(dī)。
而對于行(xíng)業和(hé)具體産業來說，在最初的“百家争鳴”之後，逐漸走向某些更集中的領域也是必不可(kě)少(shǎo)。“這(zhè)是企業選擇的結果。”董欣向虎嗅分析，能(néng)夠快(kuài)速拿(ná)到成果，實現商業化成功的路線，大家都(dōu)願意走，勢必會卷起來。包括雙抗在內(nèi)的複雜(zá)分子也是董欣創辦的邏晟生物(wù)的主攻方向。
多特異性藥物(wù)的産業成熟以後，哪些方向走不動，哪些地(dì)方能(néng)夠走通(tōng)，也會越來越清楚，到那(nà)時(shí)産業集中到那(nà)些成本效益高的領域，也就不難理解了(le)。
對于長(cháng)期關注這(zhè)一(yī)領域發展的馮孝文來說，經過一(yī)體化設計的AbZed融合蛋白，除了(le)抗體，還可(kě)以将細胞因子等更豐富的功能(néng)模塊運送到腫瘤微(wēi)環境中，蛋白中間(jiān)的ZED模塊還可(kě)以通(tōng)過多種機制招募免疫細胞，引入ADCC細胞毒作(zuò)用加大腫瘤殺傷，以豐富的機制為(wèi)不同腫瘤定制治療策略。這(zhè)是他(tā)期待已久的項目，有機會成為(wèi)“第四次藥物(wù)革命浪潮”的标杆企業。
從(cóng)獨奏，走向樂(yuè)隊合奏
據張洪濤介紹，動物(wù)模型體內(nèi)試驗中，該平台針對腫瘤HER2靶點所設計的AbZed多特異性蛋白也表現出了(le)比單抗更好的抗癌活性，對已耐藥腫瘤也表現出良好的抗癌活性。
這(zhè)個數(shù)據仍然需要(yào)臨床試驗的驗證，不過也在一(yī)定程度上(shàng)反映了(le)多特異性藥物(wù)的潛力，驗證了(le)AbZed蛋白模塊技術(shù)平台。
這(zhè)是否意味着，類似AbZed多特異性蛋白平台，可(kě)以取代單抗，或對其形成降維打擊？這(zhè)種新技術(shù)與新藥研發又是怎樣的關系？
理論上(shàng)，這(zhè)就是一(yī)個降維打擊。“打個比方來說，第一(yī)、二、三波的藥物(wù)就相當于是一(yī)把小提琴，或是某種樂(yuè)器，但(dàn)第四波浪潮的多特異性藥物(wù)，是一(yī)個樂(yuè)隊，裏面有不同的組合，也就有更大的空間(jiān)。”張洪濤向虎嗅表示。
而在實踐中，多特異性藥物(wù)研發本身也是難度很(hěn)高的。首先，它不能(néng)是化合物(wù)的簡單疊加，如(rú)何組合可(kě)以達到“1+1＞2”的效果，需要(yào)解決臨床上(shàng)哪些問(wèn)題，是值得入局者考量的。其次，治療中的投入産出效益問(wèn)題也是不容忽視(shì)的，如(rú)果某疾病已有性價比更高的藥物(wù)，是否還需要(yào)“生物(wù)導彈”出手？
董欣向虎嗅分析認為(wèi)，藥物(wù)研發正進入一(yī)個更加多元化、個性化的階段。多特異性藥物(wù)對現有的藥物(wù)結構形式（modelity）更多是一(yī)種補充。
可(kě)以看(kàn)到，近年(nián)來在基礎科學突破遲緩的情況下(xià)，新靶點發現越來越難，現有靶點中，能(néng)夠成藥的越來越少(shǎo)，投入越來越多，收益卻沒有相應增加，這(zhè)也被行(xíng)業人(rén)士稱為(wèi)新藥研發的“反摩爾定律”。新藥研發也亟待新技術(shù)的撬動。
“現在簡單的疾病已經解決得差不多了(le)，我們還是要(yào)去解決更多的未被滿足的臨床需求。”晶泰科技聯合創始人(rén)、董事長(cháng)溫書(shū)豪向虎嗅表示，而在這(zhè)過程中，生物(wù)學研究、AI技術(shù)都(dōu)在持續演變中，新藥開(kāi)發平台和(hé)各種新技術(shù)形成了(le)互補，“這(zhè)對創新藥是一(yī)波機會”。在溫書(shū)豪看(kàn)來，晶泰要(yào)做(zuò)的，就是和(hé)Greene教授與張洪濤這(zhè)樣掌握新機理、新靶點，對生物(wù)學機理有深刻見(jiàn)解的行(xíng)業專家合作(zuò)，幫助他(tā)們快(kuài)速将學術(shù)突破快(kuài)速轉化為(wèi)藥物(wù)管線。
不過，這(zhè)并不意味着，新技術(shù)将解決靶點發現的困難。多特異性藥物(wù)本質上(shàng)還是在已有靶點基礎上(shàng)進行(xíng)的排列組合，雖然可(kě)以達到比疊加更大的力量，但(dàn)是對新靶點的發現并沒有直接的促進作(zuò)用，它的作(zuò)用更多體現在提高現有治療水平的方面。
在缺醫(yī)少(shǎo)藥的年(nián)代，人(rén)們靠一(yī)種藥解決所有的問(wèn)題，忽視(shì)個體的差異。在現在制藥業發展的基礎上(shàng)，多樣複雜(zá)的臨床需求越來越受到重視(shì)，越來越多的研究者也希望用特定藥物(wù)，來解決細分領域的疾患。
而與前三波浪潮藥物(wù)的比拼，還是要(yào)看(kàn)進一(yī)步臨床試驗的結果。“臨床試驗實際上(shàng)還是挺複雜(zá)的，如(rú)何找到最有效的适應症或者某一(yī)類病人(rén)，包括如(rú)何設計一(yī)個分子結構形式，都(dōu)沒有固定答(dá)案，必須從(cóng)臨床實踐中發現。”董欣向虎嗅強調。
也就是說，無論是“所謂簡單結構”的單抗，還是“複雜(zá)分子形式”的多特異性藥物(wù)，未來前景如(rú)何都(dōu)需要(yào)臨床數(shù)據、實際療效來支持，究竟是誰取代誰，還是互相補充、配合都(dōu)需要(yào)在實踐中尋找答(dá)案。
AI使第四波浪潮成為(wèi)可(kě)能(néng)
前述提到多特異性藥物(wù)在最初的幾十年(nián)裏，發展并不順利。今天之所以能(néng)形成爆發式發展趨勢，本身也依賴技術(shù)的進步。
溫書(shū)豪告訴虎嗅，晶泰科技對賽得康的孵化正是看(kàn)中了(le)兩家平台強強聯合帶來的更大機遇。晶泰的AI抗體藥研發平台，可(kě)以對抗體分子實現快(kuài)速的理性設計與性質優化，将多特異性融合蛋白的研發周期顯著壓縮，能(néng)讓賽得康以更低(dī)的成本将AbZed的優勢拓展到其他(tā)腫瘤治療管線中。
晶泰科技“AI+機器人(rén)實驗+專家經驗”三位一(yī)體的研發模式，讓人(rén)工(gōng)智能(néng)算法與自(zì)動化實驗機械臂，成為(wèi)科學家的效率工(gōng)具，可(kě)以成幾何倍數(shù)地(dì)拓展新藥搜索空間(jiān)的同時(shí)，又能(néng)更好提高驗證的效率和(hé)成功率，其公開(kāi)發表的合作(zuò)信息顯示，這(zhè)種AI+機器人(rén)的研發模式相比經典方法至少(shǎo)縮減一(yī)半研發時(shí)間(jiān)。
過去兩三年(nián)時(shí)間(jiān)裏，AI制藥技術(shù)的質變已經在發生。Alphaford2已經破譯了(le)2萬多億個蛋白質結構，“一(yī)鍵生成蛋白”的技術(shù)已經在應用。
chatGPT大火(huǒ)之後，根據多家科技公司的透露，AI大平台，類似chatGPT的蛋白質生成平台也早就有初步成果了(le)。
這(zhè)裏面有李彥宏創辦的生物(wù)科技公司百圖生科的全球首個生命科學大模型，超大規模 AI 模型驅動的生命科學平台 AIGP平台；也有晶泰科技的AI抗體藥物(wù)生成算法，這(zhè)被團隊稱為(wèi)“ProteinGPT”，其一(yī)鍵生成的大分子藥物(wù)已獲得了(le)實驗驗證。前沿的AI技術(shù)在生物(wù)醫(yī)藥領域落地(dì)成全新的算法工(gōng)具，都(dōu)相繼向大衆亮相。
“在堅持制藥新勢力的同時(shí)，我們也想應用平台定制蛋白的優勢，與藥企合作(zuò)，為(wèi)雙抗、ADC等複雜(zá)分子提供偶聯蛋白。” 百圖生科聯合創始人(rén)、首席執行(xíng)官劉維告訴虎嗅。
圍繞新藥研發，AI制藥領域，“智能(néng)算法、（機器人(rén)）濕實驗、專家經驗“三位一(yī)體”的創新模式正在形成一(yī)種新的行(xíng)業範式。在其中智能(néng)計算能(néng)力的提高，也在醞釀更大的改變。
“人(rén)工(gōng)智能(néng)的發展落地(dì)确實是量變引起質變的過程。”溫書(shū)豪向虎嗅表示。在這(zhè)個過程中算法的突破将會帶來指數(shù)級的改變。“未來，AI與機器人(rén)技術(shù)會像水和(hé)電一(yī)樣，成為(wèi)新藥研發的一(yī)種基礎設施。”而算力的不斷提升，AI與新技術(shù)的持續融合，也讓算法對更複雜(zá)體系的模拟成為(wèi)可(kě)能(néng)，以精确的預測為(wèi)研發保駕護航，持續提高藥物(wù)臨床實驗的成功率。
可(kě)以說，AI制藥等新技術(shù)的發展，給複雜(zá)分子研究提供了(le)新的可(kě)能(néng)性。新藥研發的第四波浪潮背後，也帶有AI技術(shù)滲透在多個環節，加速和(hé)賦能(néng)多特異性藥物(wù)的設計與研發。新一(yī)代多特異性藥物(wù)，或許正加速向我們走來。而AI能(néng)發揮多大價值，中國(guó)企業是否能(néng)在這(zhè)片廣闊的市場中掌握先機，還需要(yào)在漫長(cháng)的研發中經受考驗。
當然，無論是第四波浪潮還是AI技術(shù)、大模型都(dōu)不應該被過度神化。未來，他(tā)們都(dōu)還有很(hěn)長(cháng)的路要(yào)走。AI技術(shù)還需要(yào)與産業的持續互動，才能(néng)實現更大突破。
中國(guó)創新藥企的野心和(hé)內(nèi)卷
由于基礎研究普遍較弱，已有科技成果轉化難等問(wèn)題，長(cháng)期以來，中國(guó)醫(yī)藥創新主要(yào)依靠在醫(yī)藥行(xíng)業沉浸多年(nián)的海(hǎi)外(wài)研究者回國(guó)創業。
而從(cóng)創業者心态看(kàn)，與20年(nián)前第一(yī)批回國(guó)創業者希望讓老(lǎo)百姓吃上(shàng)便宜的靶向藥不同，新一(yī)代創業者更加希望能(néng)夠搶占“全球新”的高地(dì)。
和(hé)導師(shī)Mark一(yī)同回到中國(guó)創辦賽得康的張洪濤，就曾不無遺憾地(dì)告訴虎嗅，以往實驗室的研究成果都(dōu)是交給藥企去做(zuò)轉化，結果往往是沒有得到足夠的重視(shì)，最後讓競争者後來居上(shàng)。
“現在競争非常激烈，如(rú)果你不能(néng)很(hěn)快(kuài)的把它推進，那(nà)麽你就失去了(le)先機。”張洪濤說，如(rú)果不出來創業，隻是發幾篇文章(zhāng)，并不能(néng)達到你想達到的目的。
這(zhè)個目的除了(le)有搶占“全球新”的野心，還有希望更快(kuài)讓藥品上(shàng)市治病救人(rén)的信念。
之所以選擇中國(guó)，也與中國(guó)的創業氛圍、産業支撐等因素有很(hěn)大關系。其中，非常關鍵的因素就是成熟、完備、性價比高的CRO服務體系。CXO，也就是為(wèi)藥企提供“合同外(wài)包服務”的組織。目前有CRO、CMO、CDMO和(hé)CSO等，可(kě)以圍繞研發、生産、銷售等藥品研發産業鏈提供支持。
中國(guó)的“工(gōng)程師(shī)紅(hóng)利”之下(xià)，中國(guó)CXO取得快(kuài)速發展。根據第三方機構觀研報告數(shù)據，2017年(nián)以來僅CRO市場就從(cóng)290億元增長(cháng)到了(le)2021年(nián)的639億元，預計到2026年(nián)将達到1878億元。這(zhè)一(yī)行(xíng)業年(nián)度增長(cháng)最高達到34%，普遍都(dōu)在20%以上(shàng)。這(zhè)個增速遠超同期醫(yī)藥行(xíng)業整體的增長(cháng)。
而AI藥物(wù)研發服務作(zuò)為(wèi)新一(yī)代研發技術(shù)，正逐漸成為(wèi)藥企在激烈競争中降本增效、提高研發成功率的重要(yào)工(gōng)具而備受青睐。一(yī)些AI藥企選擇自(zì)建管線，投入從(cóng)靶點發現到臨床實驗的創新藥研發；也有像晶泰科技這(zhè)樣的服務型平台，以廣泛的合作(zuò)與AI+模式的賦能(néng)，尋求藥物(wù)研發的規模化效益。這(zhè)樣的技術(shù)正在成為(wèi)中國(guó)藥企創新轉型中的AI“新基建”。
據第三方研究機構艾瑞建模測算，2020年(nián)到2025年(nián)間(jiān)，中國(guó)AI制藥的市場規模年(nián)複合增長(cháng)率可(kě)以達到56.8%。
這(zhè)些都(dōu)給回國(guó)創業者，甚至是海(hǎi)外(wài)的創業者提供了(le)信心和(hé)保障。
然而從(cóng)整體來看(kàn)，新藥産業的挑戰仍很(hěn)明(míng)顯，其中最為(wèi)突出的瓶頸問(wèn)題，就是如(rú)何讓新的生物(wù)學發現跨越商業化“死亡之谷”，如(rú)何快(kuài)速争取到研發投入，并在投資耗盡之前轉化為(wèi)藥物(wù)産品。
當然，在有的時(shí)候，上(shàng)市并不等于“善終”。“中國(guó)創新藥不能(néng)上(shàng)市，一(yī)旦上(shàng)市就沒有故事可(kě)講”，已經成了(le)投資界廣為(wèi)流傳的話題。其背後原因是多方面的，既有創新藥本身商業化難的問(wèn)題，也有中國(guó)藥企不擅長(cháng)創新，靶點過于集中帶來的同質化競争、低(dī)水平重複問(wèn)題，乃至定價體系不完善的問(wèn)題。
這(zhè)些也引發了(le)“內(nèi)卷導緻同質化競争，進而導緻國(guó)産創新藥醫(yī)保談判價格越來越低(dī)，導緻企業入不敷出難以持續創新”的惡性循環，最終導緻新一(yī)輪國(guó)家醫(yī)保目錄談判前，至少(shǎo)13個符合條件的國(guó)産創新藥主動棄權。其中就包括了(le)康方生物(wù)的雙抗。
醫(yī)保基金(jīn)是中國(guó)醫(yī)藥市場最大的支付方，曾經是新藥最看(kàn)重的對象。離開(kāi)醫(yī)保支付，這(zhè)些新藥的前途如(rú)何，也将影響投資界對新藥價值的評估，在某種程度決定着創新藥的走向。這(zhè)些并非技術(shù)進步就可(kě)以解決的。
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